各位讀者好，今天為大家帶來一篇使用整合乳酸化+細胞衰老+糖酵解三大熱點并結合動物、細胞和分子層面實驗來驗證1-硝基芘（1-NP）暴露致慢性阻塞性肺疾病（COPD）的機制的潛在靶點和機制的高分文章，是由安徽醫大二院團隊2025年5月在Redox Biology發表的，題為“Histone lactylation-induced premature senescence contributes to 1-nitropyrene-Induced chronic obstructive pulmonary disease"。深入探究了1-硝基芘（1-NP）暴露致慢性阻塞性肺疾?。–OPD）的潛在機制，闡明1-NP通過H3K14la-p53通路誘導肺上皮細胞衰老致COPD，為抑制乳酸生成提出治療策略。

發表雜志：

《Redox Biology》是氧化還原生物學領域的國際期刊，創刊于2013年，聚焦氧化還原信號調控、氧化應激與疾病機制等核心方向，是生命科學（尤其是生物化學、分子生物學、病理生理學及藥物研發領域）科研人員的重要學術交流平臺。

2025 年影響因子：11.9 

ISSN：2213-2317

中科院分區：大類：生物（1 區 Top）；小類：生物化學與分子生物學（1 區）、細胞生物學（1 區）

發文量：每年出版文章數平均約373篇

發表成本：APC為3,900美元（約2.8萬人民幣），作為中科院1區TOP期刊，性價比相對合理

審稿周期：該期刊以高效審稿著稱，從投稿到接收平均僅需37 天，大多數作者反饋審稿周期在1-3 個月范圍，遠快于同類高影響因子期刊

《Redox Biology》作為氧化還原生物學領域的 Top 期刊，其高影響因子、嚴格的審稿標準、廣泛的學科覆蓋 使其成為該領域原創研究和綜述的重要發表平臺。對于從事以下研究的科研人員，尤其推薦投稿：

1.氧化應激與疾病（癌癥、神經退行性疾病、心血管疾病等）的機制研究；

2.抗氧化藥物 / 制劑的細胞 / 動物實驗驗證；

3.redox 信號通路、線粒體 redox 代謝的分子機制探究；

4.氧化還原相關檢測技術或組學分析方法的創新。

研究背景：

    1-硝基芘（1-NP）是常見環境污染物，具遺傳毒性和致癌性，可引發呼吸系統疾病。慢性阻塞性肺疾?。–OPD）是第三大致死病因，傳統認為吸煙是主因，但環境污染物作用漸受關注。前期研究顯示1-NP可誘導肺泡細胞衰老，而細胞衰老與COPD密切相關。組蛋白乳酸化作為新型表觀遺傳修飾，調控基因轉錄和細胞衰老。然而1-NP與COPD的關聯及組蛋白乳酸化在其中的作用尚不明確，故本研究探討1-NP通過組蛋白乳酸化誘導肺上皮細胞衰老致COPD的機制。          

     本文研究1-硝基芘（1-NP）暴露致慢性阻塞性肺疾病（COPD）的機制，發現慢性1-NP暴露通過促進肺上皮細胞糖酵解和乳酸脫氫酶A（LDHA）表達，升高乳酸水平，誘導組蛋白H3K14乳酸化（H3K14la），進而激活p53轉錄，導致細胞周期停滯和早衰，最終引發COPD樣表型。抑制乳酸生成可緩解該過程，為COPD治療提供新靶點。

研究框架：

1.提出問題：

基于1-NP的肺毒性及組蛋白乳酸化調控基因轉錄的特性，提出“1-NP是否通過組蛋白乳酸化誘導肺上皮細胞衰老，進而導致COPD"的假設。

2. 研究框架：

從整體動物、細胞和分子層面，依次驗證1-NP致COPD樣表型、誘導肺上皮細胞衰老、激活糖酵解-乳酸-組蛋白乳酸化通路、H3K14la調控p53轉錄及抑制乳酸生成的干預效果。

3. 研究方法:

動物實驗采用C57BL/6小鼠動態吸入1-NP構建COPD模型，檢測肺功能和病理變化；細胞實驗用MLE-12細胞，結合siRNA干擾（LDHA、p53）、Western blot、RT-qPCR、SA-β-gal染色、流式細胞術等；分子機制通過CUT&Tag和ChIP-qPCR驗證H3K14la與p53啟動子結合。

4. 分析數據：

采用GraphPad Prism進行統計學分析，組間比較用t檢驗或ANOVA，相關性分析用Pearson檢驗，P<0.05為差異顯著。

5. 研究結論：

整合動物、細胞和分子實驗結果，闡明1-NP通過H3K14la-p53通路誘導肺上皮細胞衰老致COPD的機制，提出抑制乳酸生成的治療策略。

Fig.機制示意圖

結果解析：

1. 1-NP暴露導致小鼠出現COPD樣表型

通過動態吸入暴露裝置讓小鼠長期接觸1-NP氣溶膠，結果顯示小鼠體重下降，肺重量及肺系數增加，肺泡結構受損、炎癥細胞浸潤，平均線性截距、氣道壁面積和厚度增大，肺功能指標（FVC、FEV1、FEV1/FVC、PEF）顯著降低，呈現出COPD樣病理和功能改變。

2. 1-NP暴露誘導小鼠肺和MLE-12細胞周期停滯與早衰

1-NP暴露使小鼠肺組織中SA-β-gal陽性細胞增多，Lamin B1表達降低，p53、p21的mRNA和蛋白水平升高，肺泡Ⅱ型細胞中p53與SPC共定位增加；MLE-12細胞中同樣出現SA-β-gal陽性細胞增多、細胞周期S/G2/M期阻滯、p53/p21通路激活及SASP因子表達上調，表明1-NP誘導肺上皮細胞衰老。

3. 1-NP暴露促進小鼠肺和MLE-12細胞糖酵解與乳酸生成

1-NP暴露上調小鼠肺和MLE-12細胞中糖酵解關鍵酶（HK2、PFKFB3、LDHA）的表達，促進乳酸生成，而丙酮酸脫氫酶（PDH）表達降低，乙酰fu酶A水平無顯著變化，提示1-NP通過增強糖酵解和LDHA活性導致乳酸積累。

4. 1-NP暴露誘導肺上皮細胞組蛋白乳酸化而非乙?；?/p>

1-NP暴露顯著增加小鼠肺組織和MLE-12細胞中Pan Kla、H3K14la等組蛋白乳酸化水平，且呈時間和劑量依賴性，但組蛋白乙?；ㄈ鏗3K14ac）水平無明顯變化，表明1-NP特異性誘導組蛋白乳酸化修飾。

5. LDHA敲低減輕1-NP誘導的組蛋白乳酸化、細胞周期停滯和早衰

通過siRNA敲低LDHA可減少1-NP誘導的乳酸生成，降低H3K14la水平，緩解MLE-12細胞的細胞周期阻滯、SA-β-gal陽性細胞增多及p53/p21通路激活，抑制SASP因子分泌，證實LDHA介導的乳酸生成是組蛋白乳酸化和細胞衰老的關鍵上游事件。

6. 組蛋白乳酸化激活肺上皮細胞p53轉錄

    CUT&Tag和ChIP-qPCR實驗顯示，1-NP誘導的H3K14la在p53啟動子區富集，直接促進p53轉錄；敲低p53可逆轉1-NP引起的p21表達上調、細胞周期停滯和衰老，提示H3K14la通過激活p53轉錄驅動細胞衰老。

7. OXA補充緩解1-NP誘導的小鼠肺細胞周期停滯和衰老

LDH抑制劑oxamate（OXA）預處理可降低1-NP暴露小鼠的血清和肺組織乳酸水平，抑制H3K14la表達，減少SA-β-gal陽性細胞和p53/p21通路激活，緩解細胞周期停滯和SASP因子釋放，表明抑制乳酸生成可減輕1-NP誘導的肺上皮細胞衰老。

8. OXA補充減輕1-NP誘導的小鼠COPD樣表型

OXA預處理顯著改善1-NP暴露小鼠的肺重量、肺系數及肺泡結構損傷，降低氣道壁厚度和炎癥細胞浸潤，改善肺功能指標（FVC、FEV1、FEV1/FVC、PEF），提示抑制乳酸生成可緩解1-NP誘導的COPD樣病理改變。

研究結論：

慢性1-NP暴露通過上調肺上皮細胞糖酵解和LDHA表達，增加乳酸生成，誘導H3K14la，進而激活p53轉錄，導致細胞周期停滯和早衰，最終引發COPD。抑制乳酸生成可減輕1-NP介導的上述病理過程，提示糖酵解-乳酸-H3K14la-p53軸是COPD潛在治療靶點。

研究的創新性：

揭示組蛋白乳酸化（H3K14la）在1-NP誘導COPD中的作用，證實H3K14la通過直接激活p53轉錄調控肺上皮細胞衰老，為環境污染物致COPD的表觀遺傳機制提供新見解。

研究的不足之處：

僅聚焦肺上皮細胞，未探討1-NP對其他肺細胞（如成纖維細胞、巨噬細胞）的影響；未明確1-NP誘導糖酵解上調的上游信號；動物模型暴露方式與人類實際暴露場景可能存在差異。

研究展望：

后續可探究1-NP對肺組織其他細胞類型的作用及機制；挖掘調控糖酵解的上游分子（如HIF-1α）在1-NP致COPD中的作用；開展人群流行病學研究，驗證H3K14la和p53在環境污染物暴露相關COPD患者中的臨床意義；開發靶向LDHA或H3K14la的特異性抑制劑用于COPD治療。

研究意義：

揭示環境污染物1-NP致COPD的新機制，拓展對COPD發病的認知；提出組蛋白乳酸化和乳酸生成作為COPD治療新靶點，為開發抗環境污染物相關COPD的藥物提供理論依據；強調控制1-NP等環境污染物暴露對COPD預防的重要性。